O topiramato (TPM) foi comercializado pela primeira vez em 1996 nos Estados Unidos como Topamax. Embora inicialmente aprovado para uso como medicamento antiepiléptico, o topiramato agora também é usado para profilaxia da enxaqueca, perda de peso e, menos comumente, como estabilizador de humor. Não vemos muitas mulheres para as quais o topiramato é usado para tratar sintomas psiquiátricos; no entanto, vemos um bom número de mulheres em idade reprodutiva que estão usando topiramato para profilaxia da enxaqueca e supressão do apetite. Além disso, um dos mais novos medicamentos para redução de peso, o Qsymia, contém topiramato e fentermina.
Risco geral de grandes malformações
No início de 2008, começamos a ver estudos sugerindo que a exposição ao topiramato no primeiro trimestre estava associada a um aumento no risco geral de malformações maiores; no entanto, esses estudos incluíram tamanhos de amostra muito pequenos.
- Em um estudo de coorte de base populacional na Dinamarca, um defeito congênito importante foi diagnosticado em 5 de 108 bebês (4,6%) expostos ao topiramato (razão de chances ajustada de 1,44).
Outros estudos não relataram aumento na frequência de malformações maiores em bebês expostos ao topiramato.
Topiramato e risco aumentado de fissuras orais
Outros estudos demonstraram um aumento significativo no risco de fissuras orais entre crianças com exposição ao topiramato no primeiro trimestre. Em dados prospectivos coletados pelo Registro de Epilepsia e Gravidez no Reino Unido, 16 de 178 (ou 9,0%) das crianças expostas ao topiramato tinham uma malformação importante. Três das principais malformações foram observadas em 70 crianças expostas à monoterapia com topiramato (4,8%) e 13 em casos expostos ao topiramato como parte de um regime de politerapia (11,2%). Quatro das principais malformações observadas foram fissuras orais. No geral, a taxa de fissuras orais em bebês expostos ao topiramato foi 11 vezes maior do que a taxa de fundo.
Dados do Registro de gravidez de drogas antiepilépticas norte-americanas (AED) estimaram que a prevalência de malformações maiores em mulheres expostas à monoterapia com topiramato durante o primeiro trimestre foi de 3,8% (11/289), em comparação com a prevalência de 1,3% (5/372) em um grupo de referência não exposto. Quatro crianças expostas ao topiramato tiveram fissuras orais.
Com base nessas descobertas preliminares e preocupações com relação à segurança do topiramato durante a gravidez, o FDA reforçou a advertência do rótulo para o topiramato, alterando sua classificação de gravidez para a categoria D.
Em uma meta-análise de 2015, Alsaad e colegas analisaram dados de seis estudos, incluindo um total de 3.420 bebês com exposição a TPM e 1.204.981 controles. Em comparação com os controles não expostos, o odds ratio (OR) para fenda oral associada à exposição do primeiro trimestre ao TPM foi de 6,26 (intervalo de confiança de 95%: 3,13-12,51; P = 0,00001).
E quanto ao topiramato e o risco de outras malformações?
Em um estudo de coorte retrospectivo usando dados de quatro bancos de dados de sinistros de seguro, Tennis e colegas compararam a prevalência de grandes malformações em três grupos diferentes de bebês:
- Bebês de mulheres expostas ao TPM no primeiro trimestre (coorte 1)
- Bebês de mulheres previamente expostas a TPM ou outras drogas antiepilépticas (coorte 2)
- Bebês de mulheres compatíveis com a coorte TPM por indicação (ou seja, epilepsia, enxaqueca), mas sem exposição a TPM (coorte 3)
Das dez malformações principais mais comuns avaliadas neste estudo, os pesquisadores observaram um aumento na prevalência de defeitos cardíacos conotruncais em bebês expostos a TPM em comparação com as outras duas coortes (odds ratio de 2,80 e 2,55 para comparações com as coortes 2 e 3, respectivamente).
Além disso, eles observaram quatro outras malformações eram mais comuns entre os bebês expostos à TPM: defeitos do septo ventricular, defeitos do septo atrial, hipospádia e coarctação da aorta. Em todos os casos, os odds ratios foram maiores do que 1,5, mas as diferenças na prevalência foram observadas apenas para comparações com o grupo de perfil médico semelhante (coorte 3).
Embora este estudo mostre uma associação entre a exposição ao TPM e vários tipos diferentes de malformações, os autores lembram ao leitor que a palavra “associação” não significa necessariamente “causalidade”. O uso de TPM na mãe pode estar associado a outras características ou comportamentos, como fumar ou estar acima do peso, que também modulam o risco. Dadas essas limitações, esses estudos podem ser mais úteis na identificação de associações potenciais, mas podem ser menos confiáveis na quantificação do risco relativo.
No entanto, os resultados deste estudo, combinados com os dados que sugerem um associação entre a exposição ao topiramato e aumento do risco de fissuras orais, levanta preocupações sobre o uso de topiramato em mulheres que estão grávidas ou planejando engravidar.
Impacto da dose de topiramato no risco de malformações
Usando dados do Medicaid Analytic eXtract dos EUA 2000-2010, Hernandez-Diaz e colegas examinaram os resultados em uma coorte de 1.360.101 mulheres grávidas. Entre os 2.425 bebês nascidos de mulheres que usaram topiramato durante o primeiro trimestre, o risco de fissuras orais foi de 4,1 por 1.000, em comparação com 1,1 por 1.000 no grupo não exposto (razão de risco ou RR 2,90, intervalo de confiança de 95% [CI] 1,56-5,40).
O risco foi maior em mulheres usando topiramato para o tratamento da epilepsia. O RR entre as mulheres com epilepsia em uso de topiramato foi de 8,30 (IC 95% 2,65–26,07); em contraste, o RR foi de apenas 1,45 (IC 95% 0,54–3,86) entre as mulheres que usavam topiramato para outras indicações, como transtorno bipolar.
Esta diferença na magnitude do risco estava relacionada, em parte, à dosagem de topiramato. A dose diária média de topiramato foi de 200 mg para mulheres com epilepsia e 100 mg para mulheres sem epilepsia. Olhando apenas para mulheres com monoterapia com topiramato, o RR para fissuras orais foi 1,64 (IC 95% 0,53–5,07) em mulheres que tomaram doses menores que 100 mg e para doses> 100 mg o RR foi 5,16 (IC 95% 1,94–13,73). Consistente com o que foi observado com outros teratógenos, incluindo ácido valpróico, existe uma relação dose-efeito, em que doses de topiramato acima de 100 mg foram associadas a maior risco.
Devemos usar o topiramato em mulheres em idade fértil?
Estes estudos fornecem fortes evidências de que a exposição ao topiramato no primeiro trimestre está associada a um risco aumentado de fissuras orais e evidências preliminares de que o topiramato pode estar associado a um risco aumentado de outras malformações também. Com base nesses achados, recomendamos que mulheres grávidas ou planejando engravidar evitem o uso de topiramato e mudem para um medicamento alternativo.
Mas devemos estar cientes do fato de que metade de todas as gestações não são planejadas. Portanto, devemos discutir o uso de anticoncepcionais eficazes em todas as mulheres em idade fértil tratadas com topiramato. Embora o topiramato não seja tão comumente usado para tratar doenças psiquiátricas, é bastante comumente usado em mulheres em idade reprodutiva para promover a perda de peso (sozinho ou como um componente de Qsymia) e como um tratamento preventivo para enxaquecas.
O FDA exigiu um Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS) para Qsymia, para que os profissionais de saúde e os pacientes possam ser informados sobre o risco aumentado de teratogenicidade associado ao supressor de apetite Qsymia, que contém topiramato e fentermina. É intrigante que um REMS semelhante, ou algum outro tipo de programa de monitoramento, não tenha sido estabelecido para o topiramato, que normalmente seria usado em doses mais altas para o tratamento de convulsões.
Ruta Nonacs, MD PhD
REFERÊNCIAS
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